西格列汀二甲雙胍片，為復(fù)方制劑，其組份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍，配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。那么，西格列汀二甲雙胍片的說(shuō)明書(shū)有哪幾點(diǎn)？請(qǐng)?jiān)敿?xì)說(shuō)明？

西格列汀二甲雙胍片的說(shuō)明書(shū)有如下幾點(diǎn)：

【主要成份】捷諾達(dá)為復(fù)方制劑，其組份為磷酸西格列汀和鹽酸二甲雙胍。

【性狀】捷諾達(dá)為粉紅色異形薄膜衣片，除去包衣后顯白色。

【適應(yīng)癥/功能主治】捷諾達(dá)配合飲食和運(yùn)動(dòng)治療，用于經(jīng)二甲雙胍單藥治療血糖仍控制不佳或正在接受二者聯(lián)合治療的2型糖尿病患者。

【用法用量】1.一般建議：用捷諾達(dá)進(jìn)行降糖治療時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者目前的治療方案、治療的有效程度、對(duì)藥物的耐受程度給予個(gè)體化的劑量，但不能超過(guò)磷酸西格列汀100mg和二甲雙胍2000mg的每日最大推薦劑量。2.通常的給藥方法是每日2次，餐中服藥，并且在增加藥物劑量時(shí)應(yīng)當(dāng)逐漸增量以減少二甲雙胍相關(guān)的胃腸道副作用。

【不良反應(yīng)】開(kāi)始二甲雙胍治療后最常見(jiàn)（>5%）的已確定不良反應(yīng)是腹瀉、惡心/嘔吐、胃腸脹氣、腹部不適、消化不良、衰弱和頭痛。其他少見(jiàn)者為大便異常、低血糖、肌痛、頭暈、指甲異常、皮疹、出汗增加、味覺(jué)異常、胸部不適、寒戰(zhàn)、流感樣癥狀、潮熱、心悸、體重減輕等。二甲雙胍可減少維生素B12吸收，但極少引起貧血。捷諾達(dá)在治療劑量范圍內(nèi)，引起乳酸性酸中毒罕見(jiàn)。上市后經(jīng)驗(yàn)：在捷諾達(dá)或其成分之一西格列汀上市使用后，有如下其他的不良反應(yīng)報(bào)告。這些不良反應(yīng)可見(jiàn)于捷諾達(dá)或西格列汀單藥治療和/或與其它降血糖藥聯(lián)合治療。由于這些反應(yīng)由不確定數(shù)量的人群自發(fā)報(bào)告，通常不可能可靠地估計(jì)其發(fā)生頻率或與藥物暴露量建立因果關(guān)系。過(guò)敏反應(yīng)，包括過(guò)敏癥、血管性水腫、疹、風(fēng)疹、皮膚血管炎和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征；急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性和壞死性胰腺炎；腎功能惡化，包括急性腎功能衰竭（有時(shí)候需要透析）；上呼吸道感染；肝酶水平升高；便秘；嘔吐；頭痛；關(guān)節(jié)痛；肌痛；肢體疼痛；背痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：磷酸西格列?。涸诮邮芪鞲窳型『投纂p胍治療的患者中實(shí)驗(yàn)室不良反應(yīng)的發(fā)生率（7.6%）與接受安慰劑和二甲雙胍治療的患者（8.7%）相似。在大多數(shù)但不是所有研究中，由于嗜中性粒細(xì)胞小幅度增加，觀察到白細(xì)胞計(jì)數(shù)出現(xiàn)小幅度增加（相對(duì)于安慰劑，白細(xì)胞的差異大約為200細(xì)胞/uL；白細(xì)胞的基線平均值大約為6600細(xì)胞/uL）。

【禁忌】磷酸西格列汀/鹽酸二甲雙胍的禁忌包括：-腎病或腎功能異常，即血清肌酐水平≥1.5mg/dL（男性）、≥1.4mg/dL（女性），或肌酐清除率異常，這些情況也有可能是由循環(huán)衰竭（休克）、急性心肌梗死和敗血癥引起。-已知對(duì)磷酸西格列汀、鹽酸二甲雙胍或捷諾達(dá)的任何其它成分過(guò)敏。-急性或慢性代謝性酸中毒，包括糖尿病酮癥酸中毒在內(nèi)，無(wú)論是否伴有昏迷。對(duì)于接受影像學(xué)檢查需要血管內(nèi)注射含碘造影劑的患者，應(yīng)暫時(shí)停止捷諾達(dá)治療，因?yàn)檫@類造影劑可能造成急性腎功能改變。

【注意事項(xiàng)】捷諾達(dá)不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。胰腺炎：在上市后經(jīng)驗(yàn)中，接受西格列汀二甲雙胍治療的患者中曾報(bào)道了急性胰腺炎，包括致死性和非致死性出血性或壞死性胰腺炎。

【兒童用藥】尚未在18歲以下的兒童患者中開(kāi)展對(duì)捷諾達(dá)療效和安全性的研究。

【老年患者用藥】因?yàn)槲鞲窳型『投纂p胍主要是通過(guò)腎臟排泄，而年齡的增長(zhǎng)是與腎功能下降相關(guān)的，因此隨著患者年齡的增長(zhǎng)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎服用捷諾達(dá)。醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)，規(guī)律地監(jiān)測(cè)患者的腎功能，并在此基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎選擇藥物劑量。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用捷諾達(dá)。

【藥物相互作用】磷酸西格列汀：研究藥物相互作用的試驗(yàn)表明，西格列汀對(duì)以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不會(huì)產(chǎn)生臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法令以及口服避孕藥。這些資料說(shuō)明西格列汀不會(huì)抑制CYP輔酶CYP3A4、2C8或2C9。體內(nèi)試驗(yàn)的結(jié)果也表明，西格列汀不會(huì)抑制CYP輔酶CYP2D6、1A2、2C19或2B6，也不會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生CYP3A4。已經(jīng)有研究對(duì)2型糖尿病患者的人群藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)進(jìn)行了分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些患者服用的其他藥物對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有產(chǎn)生有臨床意義的影響。這些藥物主要是指2型糖尿病患者經(jīng)常服用的藥物，包括降膽固醇藥物（如他汀類、貝特類、依折麥布）、抗血小板藥物（如氯吡格雷）、降壓藥（如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）、鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥（如萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)考昔）、抗抑郁藥（如丁氨苯丙酮、氟西汀、舍曲林）、抗組胺藥（如西替利嗪）、質(zhì)子泵抑制劑（如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（如西地那非）。當(dāng)?shù)馗咝僚c西格列汀合用時(shí)，西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)曲線下面積和平均峰藥濃度都有輕度增加。目前認(rèn)為這種增加程度沒(méi)有臨床意義。盡管如此，對(duì)于接受地高辛治療的患者仍應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)。當(dāng)患者同時(shí)服用100mg西格列汀和600mg環(huán)孢霉素時(shí)，西格列汀藥代動(dòng)力學(xué)曲線的AUC和Cmax分別增加了29%和68%左右。但上述西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)變化被認(rèn)為不具有臨床意義。鹽酸二甲雙胍：格列本脲：一項(xiàng)以2型糖尿病患者為研究對(duì)象的試驗(yàn)研究了單次給藥藥物之間的相互作用。結(jié)果表明，二甲雙胍和格列本脲聯(lián)合治療不會(huì)對(duì)二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)造成任何影響。研究中還可以觀察到格列本脲藥代動(dòng)力學(xué)曲線的AUC減少、Cmax降低，但沒(méi)有固定的趨勢(shì)。由于是單次給藥藥物試驗(yàn)，且格列本脲的血藥濃度與其藥效學(xué)之間沒(méi)有相關(guān)性，因此觀察到的這種藥物相互作用的臨床意義不大。呋塞米：一項(xiàng)以健康受試者為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)研究了單次給藥二甲雙胍和呋塞米之間的相互作用。研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療對(duì)兩種藥物各自的藥效學(xué)參數(shù)都有影響。呋塞米使得二甲雙胍的血Cmax值增加了22%，ACU值增加了15%，但腎臟清除率沒(méi)有明顯變化。而二甲雙胍使呋塞米的Cmax值比單獨(dú)用藥時(shí)降低了31%，AUC值減少了12%，藥物的終末半衰期減少了32%，但腎臟清除率沒(méi)有明顯變化。沒(méi)有文獻(xiàn)記錄有關(guān)二甲雙胍和呋塞米長(zhǎng)期共同用藥時(shí)二者之間的相互作用。硝苯地平：一項(xiàng)以健康受試者為研究對(duì)象的臨床試驗(yàn)研究了單次給藥二甲雙胍和硝苯地平之間的相互作用。研究結(jié)果表明，與硝苯地平合用可以使二甲雙胍的Cmax值升高20%，AUC升高9%，并增加尿液中二甲雙胍的排泄量。二甲雙胍的Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎還可以增加二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對(duì)硝苯地平的影響很小。陽(yáng)離子藥物：通過(guò)腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽(yáng)離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因酰胺、奎尼丁、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐氨嘧啶、萬(wàn)古霉素），在理論上應(yīng)當(dāng)與二甲雙胍存在相互作用，因?yàn)槎咝枰?jìng)爭(zhēng)共同的腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。有試驗(yàn)以健康受試者為研究對(duì)象研究了單次給藥和多次給藥的二甲雙胍與西咪替丁的藥物相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和口服西咪替丁存在上述藥物相互作用。這兩種藥物聯(lián)合治療時(shí)，二甲雙胍的血漿和全血的藥物濃度的峰值升高了60%，血漿和全血的AUC值升高了40%。單次給藥藥物研究中沒(méi)有觀察到二甲雙胍的清除半衰期有任何變化。盡管上述陽(yáng)離子藥物與捷諾達(dá)的相互作用還停留在理論水平（除了西咪替丁以外），但如果患者正在服用經(jīng)近端腎小管分泌系統(tǒng)清除的陽(yáng)離子藥物，則建議醫(yī)生應(yīng)當(dāng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)這類患者臨床狀況的變化，并相應(yīng)調(diào)整捷諾達(dá)和/或伴隨藥物的劑量。其他藥物：有些藥物容易引起高血糖，從而導(dǎo)致患者的血糖控制不佳。這類藥物包括噻嗪類及其他利尿藥、皮質(zhì)類固醇、吩噻嗪、甲狀腺藥物、雌激素、口服避孕藥、苯妥英類、煙酸、擬交感神經(jīng)藥物、鈣離子通道阻滯劑以及異煙肼。如果接受捷諾達(dá)治療的患者還服用了上述藥物，則醫(yī)生應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)患者的血糖，保證血糖控制良好。在健康受試者中開(kāi)展的試驗(yàn)表明，單次給藥時(shí)二甲雙胍與普萘洛爾以及二甲雙胍和布洛芬之間不會(huì)相互影響各自的藥代動(dòng)力學(xué)。磺酰脲類藥物可以與血清蛋白廣泛結(jié)合，與之不同的是二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合，因此蛋白結(jié)合力高的藥物與二甲雙胍之間的發(fā)生相互作用的可能性較小，這類藥物包括水楊酸鹽、氨磺酰、氯乙酸和丙磺舒。

【藥物過(guò)量】磷酸西格列?。阂越】凳茉囌邽檠芯繉?duì)象的對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，受試者對(duì)西格列汀800mg的單次給藥劑量通常都能很好地耐受。在I期多次給藥研究中，當(dāng)西格列汀的最大劑量為每日600mg，最長(zhǎng)為期10天和每日400mg，最長(zhǎng)為期28天時(shí)，未出現(xiàn)劑量相關(guān)的臨床不良反應(yīng)。一旦發(fā)生藥物過(guò)量的情況，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)采取一些常用的輔助措施對(duì)癥處理，例如清除胃腸道中沒(méi)有吸收的藥物、使用臨床監(jiān)護(hù)設(shè)備（包括測(cè)量心電圖），必要時(shí)還要給予相應(yīng)的輔助治療。西格列汀可中度經(jīng)透析清除。臨床試驗(yàn)中，經(jīng)過(guò)3-4小時(shí)的血液透析，大約可以清除藥物劑量的13.5%。必要時(shí)也可根據(jù)臨床情況延長(zhǎng)血液透析的時(shí)間。目前還不知道西格列汀能否通過(guò)腹膜透析清除。鹽酸二甲雙胍：臨床上曾經(jīng)發(fā)生過(guò)患者服用過(guò)量鹽酸二甲雙胍的事件，甚至包括劑量超過(guò)50g的藥物過(guò)量事件。服用二甲雙胍的患者中約有10%的人報(bào)告發(fā)生了低血糖，但還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)低血糖與服用鹽酸二甲雙胍有任何因果關(guān)系。二甲雙胍過(guò)量的病例中約有32%的患者報(bào)告發(fā)生了乳酸酸中毒。二甲雙胍是可以被透析清除的，在血流動(dòng)力學(xué)良好的情況下清除率可達(dá)170mL/min。因此，血液透析可能有助于清除服用過(guò)量二甲雙胍的患者體內(nèi)累積的藥物。

【藥理毒理】藥理研究：捷諾達(dá)是將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的降血糖藥物聯(lián)合起來(lái)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制：藥物成分中的磷酸西格列汀是一種二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑，而鹽酸二甲雙胍一種是雙胍類降血糖藥物。磷酸西格列?。毫姿嵛鞲窳型∈且活愃^二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑的口服降血糖藥中的一種，它可以通過(guò)提高活性腸促胰素的水平，來(lái)改善2型糖尿病患者血糖的控制。腸促胰島激素含有胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（GIP），它主要是在白天由腸道分泌產(chǎn)生，且餐后水平會(huì)升高。腸促胰島激素作為內(nèi)源性系統(tǒng)的一部分，參與全身血糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。當(dāng)血糖濃度正?；蛏邥r(shí)，GLP-1和GIP通過(guò)環(huán)AMP相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑刺激胰β-細(xì)胞合成和釋放胰島素。在治療2型糖尿病的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，GLP-1或DPP4抑制劑可以改善β-細(xì)胞對(duì)血糖變化的反應(yīng)，并促進(jìn)胰島素的生物合成和釋放。隨著胰島素水平的升高，組織對(duì)葡萄糖的攝取也增加。另外，GLP-1還可以降低胰腺α-細(xì)胞分泌的胰高糖素。胰高血糖素濃度的降低和胰島素水平的升高，可以減少肝臟葡萄糖的產(chǎn)生，導(dǎo)致血糖水平的下降。GLP-1和GIP的效果是葡萄糖依賴的，以至于當(dāng)血糖濃度低時(shí)，GLP-1的刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌的作用并不明顯。當(dāng)患者的血糖濃度升高超過(guò)正常水平時(shí)，GLP-1和GIP刺激胰島素釋放的作用都會(huì)增強(qiáng)。而且，GLP-1不會(huì)破壞胰高血糖素對(duì)低血糖的正常反應(yīng)。GLP-1和GIP的作用受到DPP-4酶的限制。這種酶可以迅速水解腸促胰島激素生成非活性物質(zhì)。西格列汀可以防止腸促胰島激素被DPP-4水解，因此可以升高血漿內(nèi)活性GLP-1和GIP的濃度。西格列汀是通過(guò)提高活性腸促胰島激素的水平來(lái)增加胰島素的釋放并降低胰高糖素水平，且這種作用呈葡萄糖依賴性。對(duì)于血糖高的2型糖尿病患者而言，胰島素和胰高糖素水平的上述變化會(huì)使血紅蛋白A1c（HbA1c）水平和空腹、餐后的血糖濃度都降低。即使在體內(nèi)血糖水平很低的時(shí)候，磺酰脲類藥物仍然可以促進(jìn)胰島素的分泌，并且導(dǎo)致2型糖尿病患者和正常人出現(xiàn)低血糖。西格列汀的上述葡萄糖依賴的作用機(jī)制與磺酰脲類藥物是截然不同的。西格列汀是一種強(qiáng)效、高選擇性的DPP-4酶抑制劑，在達(dá)到治療濃度時(shí)也不會(huì)抑制與DPP-4酶密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9酶。鹽酸二甲雙胍：二甲雙胍是一種降血糖藥物，通過(guò)改善2型糖尿病患者的糖耐量來(lái)降低基礎(chǔ)和餐后血糖。它的藥理學(xué)作用機(jī)理與其他口服降血糖藥不同。二甲雙胍可以減少肝臟產(chǎn)生的葡萄糖、減少葡萄糖在腸道的吸收，還可以通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝入和利用來(lái)提高機(jī)體的胰島素敏感度。與磺酰脲類藥物不同的是，二甲雙胍不會(huì)引起2型糖尿病患者或健康人的低血糖，也不會(huì)引起高胰島素血癥。患者接受二甲雙胍治療時(shí)體內(nèi)胰島素的分泌量不變，但空腹胰島素水平和白天的血胰島素反應(yīng)水平可能會(huì)降低。

【藥代動(dòng)力學(xué)】一項(xiàng)在健康受試者中開(kāi)展的權(quán)威性生物等效性研究表明，捷諾達(dá)（西格列汀/鹽酸二甲雙胍）的50mg/500mg和50mg/1000mg復(fù)方片劑與聯(lián)合服用相應(yīng)劑量磷酸西格列?。↗ANUVIA）和鹽酸二甲雙胍是生物等效的。由于目前已經(jīng)證明已有的最低和最高劑量規(guī)格復(fù)方片劑的生物等效性，因此生物等效也適用于（西格列汀/二甲雙胍）50mg/850mg固定劑量聯(lián)合（FDC）片劑。吸收：磷酸西格列?。何鞲窳型〉慕^對(duì)生物利用度約為87%。同時(shí)進(jìn)食高脂飲食對(duì)西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。鹽酸二甲雙胍：空腹條件下服用鹽酸二甲雙胍500mg片后，藥物的絕對(duì)生物利用度約為50-60%。

【有效期】24月。

【批準(zhǔn)文號(hào)】H20130232。

【生產(chǎn)企業(yè)】PatheonPuertoRico,Inc.(Caguas)(波多黎哥)。

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（實(shí)習(xí)編輯：李嘉穎）