氯沙坦鉀片用于治療原發(fā)性高血壓。主要成分為氯沙坦鉀?；瘜W(xué)名：2-丁基-4-氯-1-[[2"-(1H-四唑-5-基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]甲基]-H-咪唑-5-甲醇單鉀鹽。那么，氯沙坦鉀片藥理毒理是怎樣？

1、毒理研究：雄性小鼠口服氯沙坦鉀其LD50為2248mg/Kg(6744mg/m)(是推薦的成人每天最大劑量的1124倍)。小鼠和大鼠口服本品其顯著的最小致死量分別為1000mg/Kg(3000mg/m)和2000mg/Kg(11800mg/m)，分別是推薦成人（按50Kg體重計(jì)算）每天最大劑量的500倍和1000倍。通過(guò)對(duì)猴子進(jìn)行三個(gè)月，大鼠和狗進(jìn)行一年的多次口服給藥的一系列毒性試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)氯沙坦鉀的潛在毒性，未發(fā)現(xiàn)會(huì)阻礙在治療劑量水平上服藥。給予大鼠和小鼠最大耐受劑量的本品，觀察時(shí)間分別達(dá)105周和92周時(shí)，未發(fā)現(xiàn)氯沙坦鉀有致癌作用。體外堿洗脫試驗(yàn)和染色體畸變?cè)囼?yàn)表明，使用相當(dāng)于人用推薦治療劑量所能達(dá)到的最大血漿濃度的1700倍的氯沙坦鉀無(wú)直接的致突變作用。每天給雄性和雌性大鼠分別口服氯沙坦鉀150和300mg/kg，未發(fā)現(xiàn)本品對(duì)生殖能力有影響。氯沙坦鉀對(duì)大鼠胚胎和新生兒會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)，包括體重下降、死亡和/或腎毒性。此外，服藥大鼠乳汁中氯沙坦鉀及其活性代謝產(chǎn)物的濃度較高。

2、藥理作用：氯沙坦鉀片的機(jī)制血管緊張素II是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的主要活性物質(zhì)，為強(qiáng)效的血管收縮劑，在高血壓的病理生理過(guò)程中起主要作用。血管緊張素II在多種組織內(nèi)與AT1受體結(jié)合(如血管平滑肌、腎上腺、腎臟和心臟)，產(chǎn)生包括血管收縮和醛固酮釋放在內(nèi)的多種重要的生物學(xué)效應(yīng)。同時(shí)，它還能夠刺激平滑肌細(xì)胞增殖。已證實(shí)另一種血管緊張素II受體亞型為AT2，但它對(duì)于心血管系統(tǒng)功能穩(wěn)態(tài)的作用尚不明確。氯沙坦為合成的、強(qiáng)效口服活性藥物。結(jié)合試驗(yàn)和藥理學(xué)生物檢測(cè)證明它能與AT1受體選擇性結(jié)合。體內(nèi)外研究表明：氯沙坦及其具有藥理活性的羧酸代謝產(chǎn)物(E？3174)可以阻斷任何來(lái)源或任何途徑合成的血管緊張素II所產(chǎn)生的相應(yīng)的生理作用。與其他肽類的血管緊張素II拮抗劑相比，氯沙坦無(wú)激動(dòng)作用。氯沙坦可選擇性地作用于AT1受體，不影響其他激素受體或心血管中重要的離子通道的功能，也不抑制降解緩激肽的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(激肽酶II)。所以，與阻斷AT1受體無(wú)直接關(guān)系的作用如緩激肽介導(dǎo)的效應(yīng)或水腫(氯沙坦1.7%安慰劑1.9%)與氯沙坦無(wú)關(guān)。

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（實(shí)習(xí)編輯：葉勝能）